解螺旋公众号·陪伴你科研的第2632天 合适一切人的好文 焦亡是一种程序性细胞死亡，参与肿瘤、自身免疫性疾病、神经退行性疾病。发作焦亡的细胞显现出诸如细胞肿胀、膜起泡、DNA 断裂和最终细胞裂解等特征。但是，细胞核通常坚持完好，这与凋亡和坏死性凋亡中察看到的细胞核破坏现象不同。近年来，细胞焦亡遭到了大家的普遍关注，也成了国自然的香饽饽，2020年共有171个焦亡相关的研讨课题，总金额抵达了6771万元。 9月24日，中南大学的侯军委教授和台湾省中国医科大学洪明奇（Mien-Chie Hung）教授在Cell子刊《Molecular Cell》上发表了题为《Molecular mechanisms and functions of pyroptosis in inflammation and antitumor immunity》综述，系统性地引见了焦亡在炎症和抗肿瘤免疫中的分子机制。 为了辅佐大家更好的吸收综述的内容，榨干其每一滴精髓，本工在阅读综述的时分，也给大家翻译了遍，希望能给大家带来有真正价值的“学术营养”。 摘要 通常状况下，gasdermin D（GSDMD）经过炎症小体信号被caspase-1裂解后，会触发免疫细胞焦亡（immune cell 焦亡，ICP）而作为宿主对病原体感染的一种防御机制。但是，最近发现癌细胞的焦亡（cancer cell 焦亡，CCP）可由不同的分子机制所激活，其中GSDMB、GSDMC和GSDME是执行者（executioners），而不是GSDMD。此外，gasdermin蛋白裂解诱导CCP需求的是凋亡性的caspases和颗粒酶，而不是炎症性caspases。 蛋白酶裂解的gasdermin蛋白的充沛积聚是CCP的先决条件。由于持续时间和释放的细胞内容不同，ICP或CCP诱导的炎症对立肿瘤免疫的影响也截然相反，可对治疗效果产生相反的影响。在本综述中，我们重点讨论了ICP和CCP的不同机制，并讨论ICP和CCP在炎症和抗肿瘤免疫中的作用及有代表性的可行性靶标。 简介 焦亡，其希腊语词根 "pyro "和 "ptosis "分别表示火和降落，最近由于几个新发现的关键分子事情而遭到越来越多的关注。目前，焦亡被发现是由于细胞内和细胞外渗透压不均衡所构成的结果，这种渗透压是由Caspases或其他蛋白合成酶在质膜上构成的小孔（pore）所产生的。这些孔会破坏细胞离子梯度，招致细胞内容物溢出，如白细胞介素1β（IL-1β）和高迁移率族蛋白1（HMGB1）。 焦亡式的细胞死亡最初是由Friedlander所察看到的，他描画了经炭疽致死毒素处置后，小鼠巨噬细胞发作的非典型死亡。从20世纪80年代起，细胞焦亡已被以为是为了维护宿主，病原体侵袭所招致的炎性巨噬细胞死亡。但是，焦亡的激烈激活可能会招致严重的组织损伤、器官衰竭和致命的败血症。有趣的是，新呈现的证据表明，骨髓细胞中炎症小体介导的焦亡可将炎症与肿瘤的展开和免疫联络起来。同时，由于缺氧、抗癌药物和细胞毒性淋巴细胞的杀伤作用可经过gasdermin蛋白裂解以启动癌细胞中炎症小体非依赖性的焦亡，从而为癌症治疗提供了另一种潜在的战略。深化了解焦亡在促癌和抗癌潜力方面的作用将有利于新的更有效的治疗措施的开发和临床转化。 焦亡的分子机制 固然在焦亡的信号机制方面已取得了很大停顿，但焦亡的执行者很长一段时间内都是未知的，直到发现gasdermin D（GSDMD）是caspase-1和caspase-11的底物，使得人们对这种免疫细胞炎症性细胞死亡的关注度有所增加。此外，最近的研讨还发现，在健康组织和癌细胞中，焦亡能够经过与免疫细胞焦亡不同的机制而发作。在本文，我们回想了关于焦亡分子机制的最新认识和停顿。 1 免疫细胞的焦亡 许多病原体可侵入吞噬细胞，如巨噬细胞和中性粒细胞，以便在宿主细胞内生存和复制。通常状况下，这些细胞内的病原体能够被炎症小体所检测到，随后诱导被感染细胞发作焦亡，并释放出化学诱惑剂来招募吞噬细胞以杀死这些细胞（图1）。
炎症小体是由传感器（sensor proteins）和衔接蛋白（adaptor proteins）组成的寡聚复合物，可作为触发炎症性caspases激活的分子平台。传感器蛋白，如方式辨认受体（PRRs），可被包含如脂多糖（LPS）、损伤相关分子方式（DAMPs）和细胞膜DNA在内的病原体相关分子方式（PAMPs）激活构成不同的炎症小体。例如，NLR家族的pyrin结构域1（NLRP1）可被炭疽致死毒素和弓形虫激活，并能辨认细胞膜双链DNA；NLRP3可感知不同的刺激，如细胞外ATP、颗粒物和结晶物以及构成孔隙的毒素。 此外，Pyrin可间接性的感知细菌毒素惹起的宿主Rho GTP酶的失活，NLR家族凋亡抑止蛋白（NAIP）可监测到细菌的鞭毛和III型分泌器官。通常状况下，在激活后，这些传感器蛋白可与衔接蛋白寡聚，从而衔接炎症小体与pro-caspase-1。传感器蛋白AIM2、NLRP1、NLRP3和pyrin可向含有caspase激活和招募结构域（CARD）的ASC蛋白（也称为PYCARD）发出信号，而NAIP招募的NLRC4可作为衔接蛋白。炎症小体可作为pro-caspase-1自切割（autocleavage）的支架，随后由活化的caspase-1将IL-1β/IL-18处置成熟。 但是，也有一项研讨发现了一种非经典炎症小体途径，胞质性LPS可直接与小鼠caspase-11（人caspase-4）的CARD分离，然后构成用于caspase-11激活和细胞焦亡诱导的寡聚复合物，而这一过程不需求炎症小体。
寻觅炎症性caspases底物的工作最终有了一个突破性的发现，即GSDMD是炎症性caspases的直接靶点和焦亡的执行者。GSDMD属于一个gasdermin家族，该家族包含四个旁系同源物，称为GSDMA、GSDMB、GSDMC和GSDMD，以及两个延伸家族成员：GSDME和DFNB59（也称为PJVK）。 小鼠的GSDMD包含一个有242个氨基酸的N端结构域和一个199个氨基酸的C端结构域，并由一个有43个氨基酸的衔接环所衔接。N端结构域则具有由C端结构域所控制的寡聚化和成孔活性。当小鼠GSDMD被caspase-1或caspase-11在衔接环（linker loop）内的残基Asp276处裂解时，抑止性的C-末端结构域会被移除，释放出N-末端结构域，然后发作寡聚化并在细胞膜上构成内径为10-20纳米的功用性孔隙，从而使得IL-1β/IL-18很容易从细胞中释放出来。细胞膜的这种通透性会破坏其渗透势（osmotic potential），招致细胞肿胀并最终裂解。 除质膜外，GSDMD孔可插入多种细胞器膜，包含线粒体、溶酶体、自噬体和嗜天青颗粒。在焦亡的早期阶段，具有GSDMD孔的细胞仍可坚持生机，一些细胞内容物，如IL-1β和IL-18，可被选择性地释放出来。 重要的是，早期焦亡能够经过多种机制而遭到负向调理。Ca2+经过其P2X7通道流入是诱导焦亡的必要条件；但是，Mg2+可经过抑止P2X7而维护细胞不被裂解。固然GSDMD孔会损伤细胞膜的完好性，但在GSDMD激活后，转运所需的内体分拣复合物（ESCRT）会被招募用来修复细胞膜，从而限制焦亡。 有趣的是，富马酸盐对GSDMD的琥珀化作用可经过将关键的半胱氨酸残基转化为S-（2-琥珀酰）-半胱氨酸来阻止其与caspase发作相互作用和随后的GSDMD裂解，从而抑止焦亡。此外，细胞FLICE样抑止性蛋白（cFLIPL）可经过抑止呼吸复合物II（琥珀酸脱氢酶）的构成，抑止LPS诱导的巨噬细胞焦亡。在发作病原体感染是，对焦亡的负向调理可限制过度炎症以确保免疫均衡。 2 癌细胞的焦亡 大多数gasdermins已被证明包含有一个可招致焦亡的成孔性N端结构域，这表明除了GSDMD以外的gasdermins在某些条件下，当其gasdermin N端结构域被释放时，也可能能够诱导焦亡。越来越多的证据表明，各种caspase对gasdermins的裂解会引发癌细胞焦亡（CCP）（表1）。
Wang等人的研讨报道，化疗诱导的caspase-3激活能够经过裂解GSDME的激进位点Asp270来触发焦亡，惹起对正常组织的毒性。不久后，GSDME/caspase-3在化疗药物处置的胃癌细胞中被报道可介导焦亡，并且GSDME C端结构域中所预测的棕榈酰化位点C407和C408也被证明参与化疗药物诱导的CCP，这表明gasdermin介导的焦亡不只可能会发作在免疫细胞中，也可能发作在健康组织和癌细胞中。 从那时起，关于gasdermin可诱导癌细胞发作焦亡的研讨就多了起来。例如，包含MEK、BRAF、EGFR、ALK和KRAS在内的激酶的小分子抑止剂可促进caspase-3诱导的GSDME裂解，并使肺癌和黑色素瘤发作耐久性肿瘤衰退。为了应对活性氧（ROS）的刺激，氧化的Tom20可经过线粒体途径激活caspase-3，并最终在黑色素瘤中招致GSDME依赖性的焦亡。 此外，Hou等人肯定，在乳腺癌中，细胞核PD-L1介导GSDMC表白后，可经过将Caspase-8来裂解GSDMC，而将肿瘤坏死因子α（TNF-α）诱导的凋亡转换为缺氧下的焦亡，并招致肿瘤坏死，这一现象在肺癌、肝癌、卵巢癌和黑色素瘤中也有察看到。现有的证据表明，杀伤性淋巴细胞经过细胞凋亡或铁死亡来肃清肿瘤细胞。有趣的是，最近的两项研讨表明，激活的自然杀伤（NK）细胞和细胞毒性T淋巴细胞释放的颗粒酶B（GZMB），可经过在与caspase-3相同的部位直接裂解GSDME，而招致靶细胞发作caspase依赖性焦亡。 而最近的另一项研讨结果同样证明，由NK细胞和细胞毒性T淋巴细胞释放的颗粒酶A（GZMA）可直接裂解GSDMB而激活caspase非依赖性的焦亡，并将GZMA可裂解的GSDMB引入小鼠癌细胞从而招致肿瘤排斥（tumor rejection，肿瘤排斥被定义为治疗后肿瘤完整衰退并且在整个随访期间没有肿瘤复发）。 除了caspase-1，GSDMD也被证明在α-NETA处置后下可被caspase-4裂解而诱发卵巢癌焦亡。依据Chao等人报道，是凋亡性的caspase-3/6/7，而不是炎症性的caspase，可在N端结构域内的88 DNVD 91处裂解GSDMB，这表明GSDMB是凋亡刺激处置癌细胞后的潜在执行者。这些对癌细胞焦亡的研讨表明，癌细胞至少在五个特征上可取得不同于免疫细胞焦亡的分子机制： 1. 在癌细胞中，经典诱导细胞凋亡的药物或要素作为焦亡的触发因子需求在gasdermins有足够表白的条件下 2. caspase的激活和细胞焦亡的诱导不需求炎症小体 3. 是凋亡性的而非炎症性的caspase参与了gasdermins的裂解 4. 在癌细胞中，假如存在其他能够释放gasdermin N-末端结构域的活性蛋白酶，如颗粒酶，就会以caspase非依赖性的方式发作焦亡 5. 焦亡现象的发作很少伴有IL-1β的成熟和释放。 显而易见，在癌细胞中没有统一的焦亡途径；但是，需求有活性蛋白酶充沛释放可裂解的gasdermin蛋白。 3 肿瘤发作展开中的免疫细胞与癌细胞焦亡 免疫细胞焦亡（ICP）和CCP都会影响肿瘤发作展开。ICP对肿瘤发作和展开的影响取决于炎症小体信号和由肿瘤微环境中PAMPs和DAMPs所引发产生的焦亡性细胞因子。由于CCP的强度和持续时间不同，CCP能够激起或抑止抗肿瘤免疫力。在本文中，我们将重点讨论关于ICP和CCP在癌症中重要性的最新认识和停顿。 1. 免疫细胞炎症小体的双重作用 NLRP3炎症小体在阻止肿瘤停顿方面起着很重要的作用。造血细胞中NLRP3基因发作缺失的小鼠对DNA损伤剂偶氮甲烷（AOM）和葡聚糖硫酸钠（DSS）诱导的结肠炎相关（colitis-associated）结肠癌表示出高度敏理性，这可能是由于GSDMD可经过控制cGAS（环状GMP-AMP合成酶）介导的炎症来限制结肠炎。但是，另一个研讨发现，用AOM和DSS处置的野生型和NLRP3基因敲除型小鼠对AOM-和/或DSS所诱导的结肠癌的敏理性没有明显差别。此外，垂死肿瘤细胞释放的ATP可激活树突状细胞中NLRP3炎症小体，为可产生干扰素γ（IFN-γ）的CD8+T细胞提供动力，并增强IL-1β依赖性的抗肿瘤免疫力。 其他炎症小体传感器在癌症的发作和展开中也起着肿瘤抑止因子的作用。NLRC4/NAIP5炎症小体与巨噬细胞中的TLR5共同辨认肿瘤细胞中高表白的鞭毛蛋白，招致激活先天免疫反响和肿瘤特异性的CD4+和CD8+T细胞，从而发挥在体内肃清肿瘤的作用。此外，NLRC4在肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）的趋化因子和细胞因子的产生以及维护性IFN-γ产生、CD4+和CD8+T细胞的产生中具有关键性作用。AIM2经过限制DNA依赖性蛋白激酶的激活来降低AKT的磷酸化，从而在AOM/DSS诱导的结直肠癌模型中降低细胞增殖速度和肿瘤负荷。显然，上述研讨为炎症小体在抑止肿瘤展开中的维护作用提供了直接证据。 固然炎症小体具有抗癌维护功用，但有越来越多的研讨报道了它们在肿瘤发作和停顿中的不利作用。Caspase-1经过过氧化物酶体激活受体γ（PPAR-γ）裂解所介导的对中链酰基辅酶A（CoA）脱氢酶（MCAD）的抑止而促进TAMs分化，从而促进肿瘤的展开。 此外，骨髓源性抑止细胞（MDSCs）的caspase-1活性也会促进肿瘤内源性的MyD88依赖性致癌，固然caspase-1作为癌细胞中p63的靶点，可抑止肿瘤的生长。也有研讨小组应用多种动物模型发现，缺乏NLRP3的小鼠对癌变和转移会有抵御力。作者证明，MDSCs的一个亚组，CD11b+Gr-1intermediate，会在缺乏NLRP3的小鼠肺部肿瘤微环境中扩增，并分泌较高水平的CCL5和CXCL9趋化因子，吸收并激活NK细胞以抑止肿瘤的生长和转移。 相反，用树突状细胞疫苗接种NLRP3-/-小鼠后，由于肿瘤微环境中肿瘤相关的MDSCs数量减少，生存率比对照组动物进步了4倍，而NLRP3-/-的MDSCs顺应性转移到肿瘤部位的效率较低，这意味着需求NLRP3才干在促进肿瘤生长的肿瘤微环境中积聚MDSC。由于DSS可能会破坏肠道中共生菌的组成，肠道微生物组的差别也可能招致NLRP3在DSS诱导的结直肠癌中所起的作用截然不同。 2. 焦亡性细胞因子IL-18的双重作用 IL-18是IL-1家族的成员，首先被发现是由于它能够增强anti-CD3刺激的T细胞产生IFN-γ。它被普遍以为是一种促炎性细胞因子和抑癌因子（图2）。
IL-18是由焦亡性免疫细胞释放的主要细胞因子之一（图1）。 炎症小体促进肿瘤排斥的才干至少部分性地依赖于炎症小体所介导的IL-18的分泌，IL-18也可促进上皮屏障的修复以抵御结肠炎相关的结肠癌所惹起的损伤。有多项研讨讲演称，小鼠中IL-18的条件性缺失会增加其对DSS诱导的肠道炎症和结肠腺癌展开的敏理性。将重组性IL-18注入炎症小体缺失的小鼠体内，可显著降低经AOM和DSS处置后结肠肿瘤的发病率，这表明炎症小体激活下游IL-18的分泌可障碍结肠肿瘤的发作，也是某些缺乏炎症小体的结肠癌的潜在抗癌候选药物。 NLRP3炎症小体介导的IL-18的产生可经过诱导NK细胞的成熟和杀瘤（tumoricidal）活性来抑止小鼠肝脏中转移性的结肠肿瘤细胞。也有报道发现，IL-22能促进肠道干细胞介导的上皮细胞再生，以对立肠道损伤。有一项研讨讲演称，IL-18可经过下调IL-22分离蛋白来上调IL-22的血液水平，从而维护肠道免受严重炎症或肿瘤停顿后期所诱发的损伤。但是，每周两次向小鼠注射重组性IL-18会加剧B16-F10在肺部转移灶的停顿，而每天注射重组型IL-18，5天后可降低肿瘤的患病率。此外，基因敲除了IL-18的C57BL/6小鼠更容易遭到B16-F10肿瘤转移的影响。这些察看结果表明，IL-18的持续性通路（sustained circuit）可能会增强抗肿瘤免疫力，并诱发抗肿瘤作用，而长距离或偶尔裸露于IL-18则可能会惹起炎症并招致恶化转移。 此外，IL-18可正向调理Th1淋巴细胞和巨噬细胞活化所产生的IFN-γ，以增强NK细胞和CD8+T细胞的细胞毒性，从而抑止结肠炎相关结肠癌的肿瘤展开。IL-18的抗肿瘤活性很好地证明了ICP的肿瘤排斥作用。但是，在已树立的黑色素瘤、结肠癌和多发性骨髓瘤模型中，IL-18会促进肿瘤的展开。一项研讨表明，IL-18可驱动MDSCs的产生，从而加速多发性骨髓瘤的肿瘤停顿。在B16-F10模型中，IL-18会减少细胞内活性氧中间物的产生和Fas配体的表白，以促进肿瘤的生长。Terme等人发现，低水平的IL-18可经过上调PD-1的表白来抑止起肿瘤免疫监视作用的NK细胞。因而，IL-18对处于展开中的和已确立的肿瘤可表示出不同的影响。 3. 焦亡性细胞因子IL-1β的双重作用 IL-1β和IL-18都属于IL-1家族，是独一在焦亡性免疫细胞中被caspase-1处置的细胞因子。与IL-18不同，IL-1β因其促肿瘤的功用而出名（图2）。
IL-1β经过与肿瘤浸润性骨髓细胞的关系发挥炎症小体诱导的焦亡，而可对肿瘤产生抑止性（deleterious）作用。小鼠胃部特异性表白的IL-1β可经过IL-1受体/核因子κB（IL-1R/NF-κB）途径招募和激活MDSCs，招致自发性胃部炎症和癌症。缺乏IL-1R的小鼠会延缓MDSCs的积聚，并抑止原发性和转移性肿瘤的展开。瘦削诱导的肿瘤浸润性MDSCs中，NLRC4炎症小体介导的IL-1β的产生会升高，它经过脂肪细胞介导的血管内皮生长因子A（VEGFA）表白和血管生成以驱动癌症停顿。 重要的是，IL-1β有利于肿瘤细胞产生对化疗药物的抵御，如多柔比星、吉西他滨和5-氟尿嘧啶，这也突出了炎症环境对癌症患者化疗的意义。有趣的是，IL-1β的促肿瘤作用会由于缺氧而增强。在缺氧条件下，HIF-1α可增加TAM产生的IL-1β，而促进肝癌的上皮-间质转化和转移。IL-1β还可经过COX2-HIF-1α途径发挥作用，促进肺部肿瘤的发作。此外，TAMs上的S1PR1也可经过NLRP3诱导IL-1β的产生以促进淋巴管生成和转移，这意味着IL-1β在TAMs中经过S1PR1信号下游的淋巴管促进转移方面具有一些还未被注重的作用。 固然IL-1β促进肿瘤生长中的作用是众所周知的，但一些研讨表明它也能够障碍肿瘤的展开。IL-1R的缺失会使CD8+T细胞的启动失败，然后可经过提供外源性的IL-1β而得到挽救（rescued）。在NLRP1-/-小鼠中，较低的IL-1β水平会增加炎症和肿瘤负荷。重要的是，最近的一项研讨讲演表明，IL-1R的完整（blanket）失活并不会减缓结直肠癌的停顿，但T细胞和上皮细胞中IL-1R的缺失却能够，而髓系细胞中IL-1R的敲除则会加速结直肠癌的停顿，这表明IL-1β在控制肿瘤生长中的作用是具有细胞类型特异性的。 4. 癌细胞的慢性和急性焦亡性死亡结果差别 CCP初次是在被化疗药物处置后的NCI-H522肺癌细胞中被发现，这些药物包含多柔比星、放线菌素-D、博莱霉素和托泊替康。在该研讨中，GSDME被证明能够被凋亡性的Caspase-3裂解，然后诱导显著的焦亡现象；自此以后，GSDME诱导的癌细胞焦亡现象得到了普遍地研讨和报道。目前，大多数的研讨表明，诱导癌细胞的焦亡性死亡有助于发作肿瘤排斥。在诱导癌细胞焦亡的措施中，抑止激酶是一种潜在的有效战略。同样，用吉西他滨处置肿瘤细胞后可进步GSDME的表白水平，而增强乳腺肿瘤的化学敏理性。特别的是，从免疫学的角度，Zhang等人发现了GSDME介导的肿瘤抑止机制，即来自杀伤性细胞毒性淋巴细胞的GZMB可诱导癌细胞中GSDME的裂解和激活，从而促进TAMs对肿瘤细胞的吞噬，增加肿瘤浸润性NK和CD8+T细胞的数量和活性。 同样，Zhou等人表明，来自细胞毒性NK和T淋巴细胞的GZMA会裂解另一种gasdermin—GSDMB，以触发靶细胞发作焦亡，从而在动物实验中招致肿瘤肃清。值得留意的是，经过纳米粒子介导的活性gasdermin蛋白可选择性的递送到癌细胞中，控制性地诱导焦亡，结果发现只需有10%的肿瘤细胞发作焦亡，就足以肃清整个4T1乳腺肿瘤移植体。总的来说，引发肿瘤细胞发作显著的焦亡，即便是很小的群体，也可能产生抑止肿瘤生长的作用。 固然越来越多的证据表明，诱导焦亡可减缓肿瘤的生长，但在不同的实验背景下，也察看到了焦亡在癌症展开中相反的功用作用。大块的肿瘤或肿瘤的快速生长会招致肿瘤中心发作缺氧并构成肿瘤坏死。慢性的肿瘤坏死既可加速肿瘤的生长，又会抑止抗肿瘤免疫力。 最近的一项研讨表明，在缺氧时，PD-L1可转入细胞核，并转录开启GSDMC的表白，随后被TAM产生的TNF-α所激活的caspase-8裂解，惹起乳腺癌细胞发作焦亡，招致肿瘤坏死。GSDMC介导的CCP会加速免疫缺陷型小鼠的肿瘤生长。此外，GSDMC的高表白也与乳腺癌患者的预后不良有关。在肺腺癌中相似的临床察看表明，GSDMC的过度表白是肺腺癌患者预后不良的一个潜在预测要素。此外，GSDMC的表白可被TGF-βII型受体的失活突变所上调，从而促进体内异种移植瘤的生长。 此外，GSDMB的过度表白会增加乳腺癌的肿瘤发作和转移。相分歧的是，对乳腺癌患者GSDMB表白的临床剖析表明，在患者来源的异种移植模型中，GSDMB的表白与曲妥珠单抗的抗性有关，并可预测ERBB2阳性乳腺癌的不良临床结局。最近的一项研讨剖析了TCGA数据库中患者生存与gasdermin表白的相关性，结果表明，GSDMB的过表白与腺样囊性癌、肾透明细胞癌和前列腺腺癌的不良生存结局有关，而GSDMD或GSDME的过表白则可预测葡萄膜黑色素瘤的不良预后。与慢性炎症和肿瘤坏死有利于肿瘤展开的观念分歧，这些研讨提供的证据表明，癌细胞的自发性和耐久性焦亡可促进肿瘤的生长。 焦亡、炎症和抗肿瘤免疫力 癌细胞和免疫细胞的焦亡可能招致不同的临床结局。即便是同一类型的细胞发作焦亡，焦亡的抗肿瘤或促肿瘤作用也是由焦亡细胞与周围微环境的相互作用所决议的。下面，我们将讨论焦亡、炎症小体和抗肿瘤免疫之间的联络（图3）。 癌症发作之前常常会处于长期炎症和微坏死的环境，这源于所发作的多次不定期的或无序的坏死性细胞死亡。多种癌症类型的发作，包含结肠、肺、膀胱、前列腺、宫颈、胃、胰腺和食道，都与慢性炎症有关。微生物感染被以为是慢性炎症的主要促成要素之一，占全球癌症发病率的 16.1%。例如，幽门螺旋杆菌的定植会刺激持续的炎症反响，也是胃癌已知的最强风险要素。最近，Nejman等人研讨并描画了七种癌症类型中肿瘤微生物组的详尽目录，包含黑色素瘤和肺癌、乳腺癌、卵巢癌、胰腺癌、脑癌和骨癌。有趣的是，依据肿瘤类型，微生物组的组成是不同的，这也与接受免疫检查点抑止剂治疗的患者的临床结局有关，重要的是，肿瘤内的细菌大多定位于肿瘤和免疫细胞内。 鉴于焦亡是一种针对病原体感染的细胞死亡的炎症方式，我们有理由推测，肿瘤内的细菌很可能会招致焦亡性细胞死亡和慢性炎症，而促进肿瘤的生长。事实上，有报道称，胰腺癌的微生物组组成可经过与肠道微生物组发作crosstalk而影响宿主的免疫反响和病人的生存。此外，有几个炎症小体，包含NLRP3、NLRP6和NLRC4，是细胞内病原体的传感器，也已被发现参与肿瘤的发作，固然它们在肿瘤展开中的作用仍有争议。除细菌外，缺氧也能诱导大块肿瘤中心区域的癌细胞发作焦亡，招致肿瘤坏死，从而抑止抗肿瘤免疫，促进肿瘤的展开。 炎症小体诱导肿瘤内免疫细胞的焦亡可能有助于肿瘤的发作，与这一观念相分歧的是，在多个癌症研讨中，研讨人员发现有无论是瘤内还是瘤周都有大量的白细胞浸润。白细胞的积聚一方面可能归因于肿瘤的炎症性来源，另一方面也可能是肿瘤自身的结果，肿瘤招募白细胞，继而释放细胞因子和趋化因子，相反，可经过加速血管生成和分泌生长促进因子来加速肿瘤的生长。通常状况下，有研讨资料显现，TAMs和MDSCs经常与抑止抗肿瘤免疫和肿瘤停顿有关，可预测癌症患者的不良预后。 慢性炎症是肿瘤病因学的致病要素之一，关于这一点的其他实质性证据来源于这样的一个发现：持续运用非甾体抗炎药，如阿司匹林，以及经过抑止炎症小体信号传导以缓解炎症的自然产物，如绿茶提取物、人参提取物、姜黄素和白藜芦醇，可降低各种类型癌症的发病率，包含肺癌、结直肠癌、食管癌、胃癌和卵巢癌以及淋巴瘤。此外，如上所述，以炎症小体信号传导过程为靶点来调理慢性炎症反响的抑止剂表示出了颇具潜力的肿瘤效果。 与ICP的促肿瘤作用相反，一些研讨者的研讨表明，肿瘤细胞的急性焦亡可刺激肿瘤微环境中的炎症反响，并发起有效的抗癌免疫。Wang等人的研讨表明，经过纳米粒子直接且特异性地将活性GSDMA3蛋白输送到肿瘤细胞中诱导的CCP可招致肿瘤的衰退。作者进一步还发现，肿瘤细胞的焦亡现象明显可增加CD4+和CD8+T细胞群的浸润水平。但是，在免疫缺陷型小鼠中或T细胞被耗尽后，肿瘤衰退效应也会削弱，但仍可增强抗癌免疫，这表明激活的gaddermin蛋白所诱导的肿瘤肃清作用也取决于免疫自身。 Zhang等人在GSDME诱导的肿瘤排斥中也察看到了相似的现象，GSDME可经过杀伤性淋巴细胞释放的GZMB的直接裂解作用来介导体内的CCP，而GZMB又可增加杀伤性淋巴细胞的浸润，包含巨噬细胞、NK细胞和CD8+细胞，从而又增强了CCP效应。这种正反响回路依赖于细胞焦亡诱导的杀伤性淋巴细胞的募集，这也表示了免疫原性细胞死亡的发作。依据免疫原性细胞死亡的黄金规范，小鼠在接种发作了免疫原性细胞死亡的癌细胞后，可维护小鼠免受继发性肿瘤的攻击。 事实上，当研讨人员对接种过野生型或GSDME高表白的肿瘤细胞的小鼠中止再次刺激时，与野生型组相比，接种了GSDME高表白肿瘤细胞的小鼠显现出大幅减缓的肿瘤生长速度和更好的无瘤生存，以及明显减少的肿瘤发病率。此外，最近一项研讨的表明，嵌合抗原受体（CAR）-T细胞释放的GZMB可诱导靶标肿瘤细胞中的Caspase 3介导的GSDME发作裂解并引发细胞焦亡。 但是，另一个研讨小组在BRAFi + MEKi驱动的黑色素瘤衰退中证明了GSDME诱导的免疫原性细胞死亡。BRAFi + MEKi治疗被证明可触使GSDME/caspase-3诱导黑色素瘤细胞发作焦亡，招致HMGB1释放和细胞名义的calreticulin表白增加，这两者都是免疫原性细胞死亡的标记物。然后HMGB1和calreticulin可激活树突状细胞，使CD4+和CD8+T细胞扩增，特别是活化的（CD44+）和增殖型（Ki-67+）T细胞，可使肿瘤发作持续性衰退并延长病人的总生存期。缺陷型的HMGB1释放或T细胞耗竭可招致肿瘤复发更容易复发和总生存期缩短，这也表明BRAFi + MEKi会以免疫依赖性的方式引发耐久性的肿瘤肃清。 重要的是，对BRAFi + MEKi有耐药性的黑色素瘤，该小组对治疗方式中止了选择，包含放疗、化疗、靶向抑止剂和表观遗传抑止剂，并证明只需化疗药物，如依托泊苷和多柔比星，能够惹起GSDME裂解和HMGB1释放，并激活抗肿瘤免疫，逆转黑色素瘤对BRAFi + MEKi的耐药性，这一表明焦亡对BRAFi + MEKi有耐药性的黑色素瘤能产生挽救作用。此外，Zhou等人还发现同样来自于杀伤性淋巴细胞的GZMA是诱导GSDMB+癌细胞中的GSDMB直接裂解而发作焦亡和肿瘤排斥的关键要素。经过杀伤性淋巴细胞产生的IFN-γ可上调GSDMB的表白，从而进一步增强GZMA的杀伤作用。 抑止炎症小体信号介导的ICP和激活CCP都可表示出抗肿瘤的作用，至少在实验模型中是如此，固然这种现象具有一定的矛盾性。我们以为，这种看似矛盾的现象是由于炎症持续时间和细胞溢出的内容物不同所构成的。炎症小体信号介导的焦亡在肿瘤微环境中普通是慢性的。化学刺激物、感染性微生物或缺氧招致的慢性炎症有助于抑止抗肿瘤免疫和促进肿瘤生长。 因而，长期运用非甾体类抗炎药可缓解潜在的慢性炎症而有利于预防癌症。此外，炎症小体信号传导过程产生的主要焦亡细胞因子—IL-1β，其可经过发起TAMs和MDSCs而促进肿瘤停顿。但是，经过进步活性gasdermin蛋白水平或诱导gasdermin裂解，在癌细胞中引发焦亡，可招致短期的急性炎症，以对立癌症的展开，并大量释放HMGB1，这一过程已被证明能够吸收和激活树突状细胞，从而激活启动T细胞。 到目前为止，大多数关于CCP诱导发作肿瘤肃清的研讨表明CD4+和CD8+T细胞的大量浸润后，会以免疫依赖性的方式惹起肿瘤发作衰退。事实上，作为一种 "脏死（dirty death）"的方式，焦亡能够在慢性或急性炎症中至少部分地激活T细胞，由于免疫检查点阻断不只能增强gasdermin+肿瘤的抗肿瘤免疫，还能增强具有特定瘤内微生物特征肿瘤的抗肿瘤免疫。 此外，随着肿瘤的生长，为了应对对缺氧，核PD-L1会介导CCP反响，肿瘤坏死在肿瘤缺氧区开端并逐步加重。此外，一些凋亡性caspase，如caspase-8，可激活GSDMC+癌细胞发作焦亡，这也证明能够经过裂解免疫细胞中的GSDMD来诱导焦亡。因而，炎性小体介导的ICP和CCP很可能在肿瘤展开或临床治疗过程中同时存在，而临床结局则取决于免疫抑止要素和免疫活性要素之间的竞争战争衡。 总结 在本综述中，我们总结了焦亡在癌症展开和抗肿瘤免疫中的机制和功用。显然，我们目前对焦亡的了解仅仅是冰山一角。许多问题仍有待于回答。思索到gasdermins是焦亡的执行者，它们的表白水平将是决议细胞死亡方式的一个关键要素。但是，目前仍不分明gasdermin蛋白应该表抵达什么水平才干抑止（override）细胞凋亡。此外，现有的证据表明，可裂解gasdermin的蛋白酶也并不限于caspases。 但是，还有待肯定的是，在某些条件下，还有哪些其他类型的蛋白酶能够裂解galdermins。此外，寡聚孔是在单体GSDMD-N-结构域插入膜后立刻构成的，还是首先在细胞质中组装，然后作为单个单元进入脂质双分子层？gasdermin的蛋白质修饰能否会影响其膜插入或细胞器特异性？溢出的细胞内容物在免疫细胞和癌细胞之间有什么不同，这种溢出对立肿瘤免疫有何影响？总的来说，对肿瘤微环境中的焦亡中止更全面的机制认识，将有助于开发新的有效治疗措施以消弭癌细胞。 还想看什么类型的综述，欢送留言~ — END— 撰文丨二十二画生 排版丨豨莶 突发！400+期刊被ban，你受影响了吗？ 有了这个神奇，零基础轻松搞定高大上的SCI 论文图表 中科院研讨成果只配中小学竞赛三等奖？！ |
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